努力尋找藥物合成的最優(yōu)解（弘揚(yáng)科學(xué)家精神）

馬大為（中）在與學(xué)生討論課題。

馬大為在做實(shí)驗(yàn)。以上圖片均為中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所提供

人物小傳

馬大為，1963年生，河南社旗人，中國科學(xué)院院士、中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所研究員。主要從事復(fù)雜天然產(chǎn)物全合成及構(gòu)效關(guān)系、有機(jī)合成方法學(xué)和其在合成生物活性分子中的應(yīng)用等研究。他改進(jìn)的烏爾曼反應(yīng)，解決了碳—雜原子鍵構(gòu)建的科學(xué)難題，成果廣泛應(yīng)用于新藥研發(fā)和新材料研制。曾獲國家自然科學(xué)獎二等獎、第三屆全國創(chuàng)新爭先獎、上海市科技功臣獎等。

在中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所（以下簡稱“有機(jī)所”），提到馬大為，很多人豎起大拇指，他的研究被一些國際同行評價為“現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)最常用的方法之一”。面對同行的稱贊，馬大為說：“沒做什么，我就是個普通的科研人員。”

“不能輕言放棄，要始終有尋找難題答案的勇氣”

直到今天，馬大為還記得自己在有機(jī)所讀研究生時，導(dǎo)師陸熙炎教授說過的話：“年輕人要勇敢地跳出舒適區(qū)，探索無人區(qū)，在交叉學(xué)科的研究中找到真問題。”

1989年，馬大為從有機(jī)所博士畢業(yè)，獲得公派留學(xué)機(jī)會。所里一位老師建議馬大為調(diào)整研究方向，于是他做出一個“大膽”的決定：轉(zhuǎn)向當(dāng)時國內(nèi)尚屬空白的領(lǐng)域——有機(jī)化學(xué)與生命科學(xué)交叉的藥物合成研究。

1994年，結(jié)束在國外博士后的研究，馬大為選擇回到有機(jī)所工作。“國家需要，就是我努力的方向。”馬大為回憶，當(dāng)時所里從事藥物合成研究的科研人員青黃不接，連間像樣的實(shí)驗(yàn)室都沒有，他就從找研究經(jīng)費(fèi)、搭實(shí)驗(yàn)室開始，開展藥物合成研究。

在實(shí)驗(yàn)室的時間過得很快，馬大為專注進(jìn)行抗腫瘤藥物合成實(shí)驗(yàn)，每天不斷重復(fù)實(shí)驗(yàn)過程。1998年夏天，他在合成蛋白激酶抑制劑的實(shí)驗(yàn)中意外發(fā)現(xiàn)一類氨基酸分子，可以提高烏爾曼反應(yīng)的效率。

烏爾曼反應(yīng)由德國科學(xué)家在1901年發(fā)現(xiàn)，該反應(yīng)將當(dāng)量銅作為催化劑，能構(gòu)建出化學(xué)和制藥工程中需要的碳碳和碳雜鍵的偶聯(lián)反應(yīng)。但苛刻的反應(yīng)條件，使得適用這一反應(yīng)的化合物很少。1995年，美國科學(xué)家又發(fā)現(xiàn)了鈀催化方法，雖然在醫(yī)藥與農(nóng)藥分子的合成上得到了廣泛應(yīng)用，但是鈀金屬價格昂貴，成本較高。

“新發(fā)現(xiàn)的氨基酸分子用作催化劑，可以顯著提升碳碳和碳雜鍵的偶聯(lián)反應(yīng)效率。”馬大為說。這個突破性成果攻克了有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的一個難題，讓年輕的馬大為憑借此項(xiàng)研究在學(xué)術(shù)界嶄露頭角。

馬大為說：“科學(xué)探索，是有目標(biāo)的堅(jiān)持與偶然發(fā)現(xiàn)相結(jié)合的過程。”成功的背后是長期的堅(jiān)持，為了探尋比氨基酸分子催化效率更高的配體，馬大為又努力了10年。直至2015年，他的團(tuán)隊(duì)找到了草酰二胺配體，首次實(shí)現(xiàn)了芳基氯化物的高效碳雜鍵偶聯(lián)反應(yīng)，這一成果被稱為“烏爾曼—馬”反應(yīng)，如今已被廣泛應(yīng)用于新藥研發(fā)和新材料創(chuàng)制。

如今，馬大為還在執(zhí)著尋找下一代“更高效更便宜”的配體，“哪怕再尋找10年，也許這輩子都不一定能找到，但不能輕言放棄，要始終有尋找難題答案的勇氣。”他說。

“每簡化一步合成步驟，就能降低制藥成本，讓患者買到更便宜的藥”

除了開展催化偶聯(lián)反應(yīng)研究，馬大為還將很多時間投入到天然產(chǎn)物（即天然存在的化學(xué)成分）全合成和藥物化學(xué)研究中。有機(jī)所所長胡金波說：“從有機(jī)合成方法學(xué)，到萜類和生物堿類天然產(chǎn)物全合成，再到特殊靶點(diǎn)和細(xì)胞凋亡過程的小分子調(diào)節(jié)劑發(fā)現(xiàn)，馬院士都廣泛涉獵。”

天然產(chǎn)物的合成路線很多，但殊途同歸，比拼的就是誰的路線最短最省錢。抗癌藥曲貝替定由于結(jié)構(gòu)復(fù)雜，常規(guī)的合成路線需要40多個步驟，被稱為世界上最難合成的抗癌藥物分子之一，因此價格昂貴。

藥物創(chuàng)新是一個不停試錯的過程。“要做好10年才出成果，甚至做了七八年結(jié)果失敗了，一切歸零的準(zhǔn)備。”馬大為說。但他不畏艱難，所思所想皆是如何為患者找到便宜的好藥：“要努力尋找藥物合成的最優(yōu)解。我們每簡化一步合成步驟，就能降低制藥成本，讓患者買到更便宜的藥。”

經(jīng)過多年努力，馬大為團(tuán)隊(duì)為曲貝替定找到了一種迄今為止最簡便的合成路線。“我們的新路線僅需要26個步驟，比原路線縮短了1/3。”這一研究成果成功投入生產(chǎn)，中國也因此成為曲貝替定原料藥的全球最大供應(yīng)商，惠及全球數(shù)萬名患者。

40多年的科研工作中，馬大為完成了超過70種復(fù)雜活性天然產(chǎn)物的高效全合成，其中近半是首次全合成，為我國合成化學(xué)的發(fā)展作出了重要貢獻(xiàn)。

每次工藝改進(jìn)成功后，馬大為都要學(xué)生們計(jì)算精簡了多少步驟、節(jié)約了多少成本，能為患者省下多少錢。正是這種將科學(xué)理想與社會責(zé)任緊密結(jié)合的情懷，影響了越來越多年輕人。

“研究真問題，值得持之以恒地投入”

采訪時記者發(fā)現(xiàn)，馬大為走路很快，似乎總想著能多節(jié)約一點(diǎn)時間。正是在這種快節(jié)奏狀態(tài)的帶動下，生命有機(jī)化學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室取得多項(xiàng)研究成果，已成為國際知名的有機(jī)合成研究中心，培養(yǎng)了近百名研究生和博士后，其中20余人已在國內(nèi)外知名高校擔(dān)任教授。

有機(jī)所研究員丁克說，2006年回國后，他一度無法確定科研方向，有些迷茫。但在馬大為的引導(dǎo)和啟發(fā)下，他找到了自己的研究方向，專注于蛋白激酶研究，直到今天。“我的辦公室就在馬老師辦公室隔壁，他的房門一直開著，不管是誰在工作中遇到疑惑，都可以過去向他請教。”丁克說。

如今已是有機(jī)所課題組組長的左智偉，攻讀博士期間師從馬大為。他說，馬老師總是鼓勵大家挑戰(zhàn)前沿課題，跟著馬老師做科研，雖然辛苦但每次收獲都很大。現(xiàn)在，左智偉也開始帶學(xué)生做課題，對“什么是真正有價值的科研”有了更深刻的理解：“馬老師曾說過，‘研究真問題，值得持之以恒地投入’。”

2018年，馬大為獲得未來科學(xué)大獎物質(zhì)科學(xué)獎后，拿出這項(xiàng)大獎300萬元獎金，在母校河南社旗第一高中設(shè)立了“未來獎學(xué)金”。“希望孩子們能夠找到學(xué)習(xí)的興趣，發(fā)現(xiàn)問題，挑戰(zhàn)自己。”馬大為道出了自己的初心，“年輕人才能決定科學(xué)的未來。”

不出差的日子，馬大為常在辦公室工作10—12個小時。他覺得每天往返位于浦東的家和位于徐匯區(qū)零陵路的實(shí)驗(yàn)室，路上會浪費(fèi)時間，索性在有機(jī)所旁邊租了一間小公寓。“每天都要看看新文獻(xiàn)、及時跟進(jìn)研究成果，心里才踏實(shí)。”他笑著說。

如今，實(shí)驗(yàn)室里，又一批年輕的科研人員在馬大為的指導(dǎo)下，繼續(xù)著探索分子世界的旅程。那些燒瓶里跳動的分子，仿佛在訴說著一位科學(xué)家關(guān)于堅(jiān)持與熱愛的故事。